L’illustration ci-dessous montre les effets combinés ou synergiques de la thérapie par hyperthermie (HT) et de la chimiothérapie (CT) sur les tumeurs. Cette vue d’ensemble est divisée en plusieurs sous-panneaux, chacun offrant un aperçu plus détaillé des effets pléiotropes de ces thérapies, que vous pouvez explorer plus en profondeur dans ce blog.
Les effets systémiques de l’hyperthermie sur la vascularisation sont mis en évidence dans l’image ci-dessous. L’adénocarcinome canalaire pancréatique (PDAC) est souvent hypoxique, ce qui le rend plus agressif, résistant aux thérapies systémiques et difficile à cibler par le système immunitaire. L’hyperthermie contribue à atténuer l’hypoxie en induisant une vasodilatation, en augmentant la perfusion, la perméabilité et la réoxygénation. Cette amélioration du flux sanguin réduit la résistance aux traitements et renforce la capacité du système immunitaire à accéder à la tumeur et à l’attaquer via des vaisseaux mieux perfusés.
On the image below, we see the cellular effects of hyperthermia and chemotherapy compounds. L’image ci-dessous illustre les effets cellulaires de l’hyperthermie et des agents chimiothérapeutiques. Plusieurs synergies potentielles entre l’hyperthermie et la chimiothérapie y sont indiquées par des symboles de flamme associés à des symboles de chimiothérapie. La figure montre un gros plan d’une cellule, avec la membrane à gauche (séparant l’intérieur de l’extérieur) et, à l’intérieur, le cytosol et le noyau.
Commençons par les effets de l’hyperthermie et de l’oxaliplatine (OX), un agent chimiothérapeutique à action de réticulation. OX peut induire un stress mitochondrial et potentiellement provoquer une réticulation des protéines ribosomales ou du réticulum endoplasmique (ER), entraînant un stress de l’ER. De son côté, l’hyperthermie induit des espèces réactives de l’oxygène (ROS), qui exercent également un stress sur les mitochondries. Ce stress cellulaire est essentiel, car il peut déclencher une mort cellulaire régulée, un mécanisme antitumoral.
Dans le noyau, le cycle cellulaire est représenté, montrant comment les agents chimiothérapeutiques et l’hyperthermie l’affectent. Le paclitaxel (en bleu) agit sur la phase M en perturbant la formation du fuseau mitotique, indispensable à la division de l’ADN pendant la réplication cellulaire. Nos recherches (données non publiées) indiquent que l’hyperthermie perturbe également la phase M, suggérant une synergie entre le paclitaxel et l’hyperthermie qui pourrait bloquer complètement la division cellulaire.
La gemcitabine (en brun, GEM) est active pendant la phase S, moment où la réplication de l’ADN a lieu. GEM, en tant qu’analogue de base, introduit des bases erronées dans l’ADN, stoppant ainsi la réplication. Nos recherches (non publiées) montrent que l’hyperthermie prolonge la phase S, synchronisant les cellules à ce stade. Il est donc essentiel de planifier l’administration de GEM en fonction de l’hyperthermie pour maximiser leur effet synergique.
En conditions d’hyperthermie, on s’attend à ce que l’OX s’accumule davantage dans la cellule, renforçant ainsi la réticulation de l’ADN. Tout au long du cycle cellulaire, plusieurs points de contrôle garantissent sa bonne progression. Les effets combinés de la chimiothérapie et de l’hyperthermie peuvent déclencher des ruptures à ces points de contrôle, orientant la cellule vers la mort. De plus, l’hyperthermie compromet les mécanismes de réparation de la cellule, augmentant la probabilité de mort cellulaire due aux dommages accumulés.
Le panneau en haut à droite illustre la réponse immunitaire antitumorale considérablement renforcée grâce à l’hyperthermie. On y observe la cascade immunitaire débutant par la détection des cellules de l’adénocarcinome canalaire pancréatique (PDAC) par des cellules présentatrices d’antigènes (APC), telles que les cellules dendritiques (DC). Ces dernières mûrissent et déclenchent des réponses des cellules tueuses naturelles (NK), des lymphocytes T auxiliaires (CD4+) et des lymphocytes T cytotoxiques (CD8+). Les cellules CD4+ activent les macrophages et sécrètent des cytokines pro-inflammatoires.
Selon la littérature, l’hyperthermie améliore le recrutement des lymphocytes T cytotoxiques ainsi que l’expression du complexe majeur d’histocompatibilité (CMH), augmentant ainsi l’éradication des cellules cancéreuses. La mort de ces cellules libère leur contenu dans le microenvironnement tumoral, ce qui active davantage le système immunitaire – un phénomène connu sous le nom de mort cellulaire immunogène, qui constitue un axe central de la recherche menée par ElmediX.
Mécanismes de la mort cellulaire immunogène
a dernière illustration explore les mécanismes de la mort cellulaire immunogène. Plusieurs molécules de signalisation de danger participent à ce processus, induit par l’oxaliplatine et probablement par le paclitaxel. L’hyperthermie influence également l’induction des signaux de danger associés aux dommages cellulaires (DAMPs), tels que les protéines de choc thermique (HSP), HMGB1, la calréticuline (CRT) exposée à la surface cellulaire, ainsi que la libération d’ATP. Ces DAMPs jouent un rôle essentiel dans l’initiation de la mort cellulaire immunogène, entraînant une cascade d’activation immunitaire et de destruction ciblée des cellules tumorales.
Chez ElmediX, nous sommes pleinement engagés à approfondir l’étude de l’hyperthermie et de ses mécanismes, en mettant à profit ces connaissances pour développer des thérapies contre le cancer toujours plus efficaces.
ElmediX s’efforce de prolonger la vie des patients atteints de cancer dans le monde entier et d’améliorer leur qualité de vie. Notre attention se porte dans un premier temps sur le cancer du pancréas, mais d’autres types de cancer sont également à l’étude.