De onderstaande visual toont de gecombineerde of synergistische effecten van hyperthermietherapie (HT) en chemotherapie (CT) op tumoren. Deze overzichtelijke weergave is opgedeeld in meerdere subpanelen, die elk een gedetailleerder beeld geven van de pleiotrope effecten van deze therapieën. Deze effecten worden verder toegelicht in deze blog.
De systemische effecten van hyperthermie op de bloedvaten worden geïllustreerd in de onderstaande afbeelding. Pancreas ductaal adenocarcinoom (PDAC) is vaak hypoxisch, wat de tumor agressiever maakt, resistent tegen systemische therapieën en moeilijker detecteerbaar voor het immuunsysteem. Hyperthermie
helpt hypoxie te verminderen door vasodilatatie te veroorzaken, wat leidt tot een verhoogde perfusie, doorlaatbaarheid en heroxygeneratie. Deze verbetering van de bloeddoorstroming vermindert therapieresistentie en vergroot de toegang en effectiviteit van het immuunsysteem, doordat het via beter doorbloede vaten gemakkelijker de tumor kan bereiken en aanvallen.
Op de onderstaande afbeelding zien we de cellulaire effecten van hyperthermie en chemotherapie. Verschillende mogelijke synergismen tussen hyperthermie en chemotherapie worden aangeduid met vuursymbolen in combinatie met chemotherapiesymbolen. De figuur toont een close-up van een cel, met links het celmembraan (dat de cel van de buitenwereld scheidt) en aan de binnenzijde het cytosol en de celkern.
Laten we eerst kijken naar de effecten van hyperthermie en oxaliplatine (OX), een chemotherapeuticum dat werkt via DNA-crosslinking. OX kan mitochondriale stress veroorzaken en mogelijk ribosomale of ER-eiwitten crosslinken, wat leidt tot stress in het endoplasmatisch reticulum (ER). Hyperthermie op haar beurt induceert reactieve zuurstofsoorten (ROS), die eveneens mitochondriën belasten. Deze cellulaire stress is essentieel, omdat het gereguleerde celdood kan activeren — een belangrijk anti-tumor mechanisme.
In de celkern is de celcyclus afgebeeld en wordt getoond hoe chemotherapeutica en hyperthermie daarop inwerken. Paclitaxel (blauw) grijpt in op de M-fase door de vorming van de mitotische spoel, die noodzakelijk is voor DNA-verdeling tijdens celdeling, te verstoren. Eigen onderzoek (nog niet gepubliceerd) toont aan dat hyperthermie eveneens de M-fase verstoort, wat wijst op een mogelijk synergetisch effect tussen paclitaxel en hyperthermie, met als potentieel resultaat een volledige stilstand van de celdeling.
Gemcitabine (bruin, GEM) werkt in op de S-fase, waarin DNA-replicatie plaatsvindt. GEM is een base-analoog dat foutieve basen inbouwt in het DNA, wat de replicatie onderbreekt. Eigen onderzoek (nog niet gepubliceerd) toont dat hyperthermie de S-fase verlengt, waardoor cellen synchroon in deze fase blijven. De timing van GEM in relatie tot hyperthermie is dus cruciaal om het synergistisch effect te maximaliseren.
Onder hyperthermische omstandigheden zal OX naar verwachting sterker accumuleren in de cel, waardoor DNA-crosslinking wordt versterkt. Tijdens de celcyclus bewaken diverse checkpoints de correcte voortgang. Chemotherapie en hyperthermie kunnen onderbrekingen veroorzaken op deze checkpoints, wat de cel richting de dood kan sturen. Hyperthermie ondermijnt bovendien het herstelvermogen van de cel, waardoor de kans op celdood toeneemt door opeenstapeling van schade.
Het paneel rechtsboven toont de sterk versterkte anti-tumor immuunrespons als gevolg van hyperthermie. We zien hier de immuuncascade die begint bij de detectie van PDAC-cellen door antigeenpresenterende cellen (APC’s), zoals dendritische cellen (DC’s), die matureren en een reactie op gang brengen van natural killer (NK)-cellen en T-helper (CD4+) en cytotoxische (CD8+) T-cellen. CD4+ T-cellen activeren macrofagen en scheiden pro-inflammatoire cytokines uit.
Uit de literatuur blijkt dat hyperthermie het gericht migreren (homing) van cytotoxische T-cellen en de expressie van het major histocompatibility complex (MHC) versterkt, wat leidt tot een verhoogde vernietiging van kankercellen. Bij het afsterven van kankercellen komen intracellulaire stoffen vrij in de tumoromgeving, wat het immuunsysteem verder activeert. Dit fenomeen staat bekend als immunogene celdood — een belangrijk onderzoeksdomein van ElmediX.
Mechanismen van immunogene celdood
De laatste afbeelding gaat dieper in op de mechanismen van immunogene celdood. Verschillende gevaarsignaleringsmoleculen spelen een rol in dit proces, geïnduceerd door oxaliplatine en vermoedelijk ook door paclitaxel. Hyperthermie beïnvloedt eveneens de inductie van zogeheten danger-associated molecular patterns (DAMPs), zoals heat shock-eiwitten (HSP’s), HMGB1, calreticuline (CRT) aan het celoppervlak en de vrijgave van ATP. Deze DAMPs zijn essentieel voor het op gang brengen van immunogene celdood, wat leidt tot een cascade van immuunactivatie en tumorspecifieke celdood.
Bij ElmediX zetten we ons toegewijd in om hyperthermie en haar onderliggende mechanismen verder te onderzoeken, en deze inzichten te benutten om effectievere kankertherapieën te ontwikkelen.
ElmediX streeft ernaar het leven van kankerpatiënten wereldwijd te verlengen en hun levenskwaliteit te verbeteren. In eerste instantie ligt onze focus op pancreaskanker, maar ook andere kankersoorten worden onderzocht.